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　　北京1月29日电 (记者 孙自法)在胆汁酸的肝肠循环中，有机溶质转运蛋白OSTα/β作为胆汁酸的关键转运蛋白，对人体健康非常重要，但其工作机制仍不清楚，广受关注。

　　中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队联合北京大学雷晓光团队等多家单位科研力量，通过前期积累的经验和技术，最新重构出OSTα/β高分辨率冷冻电镜结构，在国际上首次揭示了该蛋白新颖的组装方式及转运机制。

本项研究在实验室拍摄的正进行蛋白质样品浓度的测定。中国科学院物理研究所 供图

　　北京时间1月29日凌晨，这项研究成果相关论文在国际学术期刊《自然》上线发表。

　　为何研究

　　在人体消化脂肪的过程中，肝脏合成的胆汁酸首先被运输到胆囊储存，进食后，胆汁酸被分泌到肠道中通过乳化作用把脂肪分解为微胶粒。为提高消化效率，约95%的胆汁酸会被回收到肝肠循环中重复利用。

　　OSTα/β属于溶质载体(SLC)蛋白家族，能够双向转运胆汁酸和固醇类物质。在胆汁酸的肝肠循环中，OSTα/β负责将重吸收的胆汁酸从肠细胞中泵入门静脉血液返回肝脏。

　　OSTα/β功能异常会导致消化不良、胆汁淤积及肝损伤等疾病。尽管OSTα/β在调节激素、应对压力和脂代谢中发挥关键作用，但它的组装方式及底物转运机制仍不清楚，其中一个重要原因是缺少对该转运蛋白精细结构和构象变化的直观认识。

　　有何发现

　　这项研究最核心的突破是首次解析人胆汁酸转运蛋白OSTα/β复合体的高分辨率三维结构，并阐明其独特的工作机理。

研究团队在分析讨论实验结果。中国科学院物理研究所 供图

　　独特的组装形式方面，首次明确OSTα/β是一个由两个OSTα和两个OSTβ亚基组成的异源四聚体，各亚基之间的相互作用紧密，保证了OSTα/β的稳定性。

　　新颖的转运机制方面，综合结构分析、转运实验和分子动力学模拟，研究团队提出OSTα/β采用新型“滑梯”转运模型，不同于传统溶质载体蛋白的“交替访问”转运模型。

　　OSTα/β蛋白的底物转运过程不需要发生大幅度的构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的底物通道，胆汁酸底物像“滑滑梯”一样通过该通道，从而促进胆汁酸从胞内到胞外或者从胞外到胞内的双向转运，而转运方向则依赖于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度。

　　意义何在

　　这一转运机制将OSTα/β与已知的胆汁酸转运蛋白区分开来，在溶质载体蛋白超家族乃至整个膜转运蛋白家族，OSTα/β的转运机制代表了一种此前未知的、独特的底物转运机制。

　　该研究解决了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制不明的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供全新结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定坚实理论基础。

本项研究的OSTα/β蛋白结构及转运机制模型。中国科学院物理研究所 供图

　　研究团队认为，这项关于OSTα/β蛋白的研究成果，为相关疾病的精准干预带来了全新的可能性，其实际意义主要体现在阐明疾病发生的结构基础、开辟全新的药物研发靶点、对药物沉积和药物-药物作用的指示作用这三个方向上。

　　其中，药物研发方面，可以设计两种策略的药物：一是开发“激动剂”，稳定正确构象以增强功能，治疗因转运不足引发的疾病；二是设计高选择性“抑制剂”，用于特定类型胆汁淤积的治疗。

　　研究团队表示，作为胆汁酸肝肠循环中的核心“回收员”之一，OSTα/β调控胆汁酸在体内的再利用，其表达异常或导致胆汁酸代谢失衡、消化不良、胆汁淤积性肝损伤等疾病。目前虽然还没有直接作用于OSTα/β的靶向药物，但鉴于该蛋白在肝肠循环过程中的重要作用，未来可能成为具有潜力的、特别是相关肝肠疾病的药物靶点。(完)

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